1) Chirurgie carcinologique1
A) Principe de la chirurgie carcinologique
Vise la tumeur, les aires ganglionnaires de drainage et parfois les métastases
Objectif du contrôle de la maladie par l’exérèse du foyer pathologique en première intention ou après un traitement d’induction
Le risque de maladie métastatique, s’il est significatif, sera couvert par un traitement adjuvant
B) Place de l’acte de chirurgie carcinologique: 4 grands domaines
| Domaine | Objectif |
|---|---|
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Prévention (éviter) |
Chirurgie prophylactique: exérèse d’un tissu apparemment sain mais risque lié à une mutation constitutionnelle (ex: mastectomie ou ovariectomie prophylactique en cas de mutation BRCA 1 ou 2) Chirurgie préventive: exérèse complète d’état précancéreux (ex: conisation en cas de CIS du col de l’utérus, colectomie totale en cas de polypose rectocolique )
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Diagnostic et bilan d’extension (affirmer et préciser) |
Diagnostic: affirmer la malignité, le type histologique, nécessaire en cas de problème d’accessibilité pour le radiologue, en cas d’absence d’informations utiles après prélèvements répétés ou si le geste participe au traitement (exemple: castration par voie inguinale pour le cancer du testicule) Bilan d’extension: permet d’établir un stade (OMS, FIGO…) correspondant à un programme thérapeutique (ex 1: coelioscopie du cancer de l’ovaire: oriente le choix du premier traitement, permet d’obtenir une preuve histologique sur la tumeur, connaitre ses extensions et la cytologie du liquide péritonéal, ex 2: une suspicion de carcinose péritonéale (mésothéliome, cancer de l’estomac) nécessite une coelioscopie de classification de l’atteinte péritonéale pour estimer les chances de Ro) |
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Traitement (guérir et soulager) |
Tumeur: Les marges : distance entre dernière cellule cancéreuse et le trait de coupe chirurgicale RO: pas de résidu microscopique R1: très fort risque de résidu microscopique R2: résidu macroscopique ex sein: marge de 1 à 2 mm sauf CIS : 2 mm exigé, ex mélanome: les marges exigés sont d’autant plus grande que le breslow est élevé (plus la tumeur est épaisse et plus les marges doivent être importantes) Ganglions: curage (cf infra) |
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Réhabilitation (réparer) |
Reconstruction immédiate: restaurer une fonction essentielle (ex: ileo-neo-cystoplastie en cas de prostacystectomie du cancer de la vessie) ou différée: corriger une séquelle fonctionnelle ou esthétique (ex: reconstruction différée fréquente après chirurgie du sein) Complications de radiothérapie (ex: chirurgie du grêle radique) Complication de la chimiothérapie: une brûlure étendue liée à une extravasation de produit nécessite une lipoaspiration en urgence ou un débridement chirurgical si patient référé tardivement (>12 heures) |
C) Curage ganglionnaire
| Type | Description |
|---|---|
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De nécessité |
En cas d’atteinte microscopique prouvée |
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De principe |
En cas de risque d’atteinte ganglionnaire |
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Technique du ganglion sentinelle |
Consiste à limiter le prélèvement qu’au premier relais ganglionnaire (1 à 3 ganglion) et n’élargir le curage que si le premier est envahi |
D) Chirurgie palliative
Soulager et améliorer la qualité de vie efficacement et durablement:
| Type | Description |
|---|---|
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Dérivations |
Urines : urétérostomies en cas d’urétéro-hydronéphrose ou de fistule Matières: colosctomie ou iléostomie en cas d’occlusion Alimentation: gastrostomie percutanée ou prothèse oesophagienne |
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Exérèses |
Perforation, saignement, occlusion |
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Ligature vasculaire |
Rupture carotidienne dans un cancer du larynx |
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Trachéotomie |
Cancer du Larynx ou pharynx étendu dans le larynx |
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Ostéosynthèse |
Fracture pathologique |
E) Associations thérapeutique
Objectifs
-Traiter une maladie métastatique infraclinique potentielle
-Réduire le volume de la tumeur pour la rendre extirpable
-Limiter l’importance de l’exérèse chirurgicale pour être conservateur
| Type | Description |
|---|---|
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Juxtaposition (cibles différentes) |
Exérèse puis radiothérapie des extensions locales et ganglionnaires puis chimiothérapie de la maladie générale |
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Superposition (cibles identiques) |
Chimiothérapie néoadjuvante/radiothérapie externe |
F) Traitements combinés per-opératoires
Irradiation per-opératoire: IORT ( Intra Operative Radiation Therapy): Irradier avec des électrons un site défini en protégeant les organes sensibles adjacent.
– exemple : la radiothérapie per-opératoire pour le cancer du sein délivre une dose unique dans le lit opératoire. L’intérêt est de remplacer la radiothérapie externe qui s’étale sur 5 à 6 semaines par une seule séance au cours de l’intervention.
Chimiothérapie locorégionale: administration d’une très faible dose dans un compartiment limité à une hyperthermie potentialisatrice
2) Radiothérapie1
L’unité de dose est le Gray (Gy). Le Gray correspond à l’absorption d’énergie d’un J par kg.
A) Différentes phases de la radiothérapie
| Phase | Description |
|---|---|
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Physique |
Interaction d’un photon ou d’un électron avec la matière |
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Chimique |
Réaction consécutive aux réarrangements moléculaires de la phase physique, avec notamment la radiolyse de l’eau (H20=HO- + H+), les radicaux libres ainsi créés sont responsables de 2/3 des effets des radiations ionisantes Les électrons et les radicaux libres entraînent des lésions de l’ADN |
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Cellulaire (=quelques heures) |
La mort cellulaire peut être immédiate (en cas de forte dose), différée (en mitose) ou programmée par apoptose (en cas de normalité de p53) |
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Tissulaire (=quelques jours à quelques années) |
Effets précoces (<6 mois): tissus à renouvellement rapide Effets tardifs (>6 mois): tissus à renouvellement lent |
B) Facteurs influençant l’effet des radiations
Il existe différents facteurs modifiant l’effet des radiations :
– Radiosensibilité intrinsèque
– Phase du cycle cellulaire
– Effet de l’oxygène (diminue avec hypoxie)
– Facteur temps : fractionnement (=distribution en plusieurs séances de la dose à délivrer): hypofractionnement en palliatif, hyperfractionnement en curatif) et étalement (= durée totale du traitement): protraction=allongement du temps=utilisé en palliatif
– Dose
C) Différents types de radiothérapie
| Type | Description |
|---|---|
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Radiothérapie externe |
La plus utilisée |
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Curiethérapie |
Cette méthode utilise des sources radioactives mises en place à l’intérieur de l’organisme. Curiethérapie interstitielle: les sources sont placées à l’intérieur du tissu à irradier Curiethérapie endo-cavitaire ou intra-luminale: les sources sont introduites dans une cavité naturelle au contact ou à faible proximité du tissu à irradier. Elle dure de quelques minutes à quelques jours, en fonction du débit utilisé (haut débit = quelques minutes), et de la dose à délivrer. Sont utilisés l’iridium (Ir192) et le césium (Cs137). L’intérêt de la curiethérapie par rapport à l’irradiation externe est de délivrer en un faible laps de temps une dose forte dans un très petit volume, car la dose chute très vite en périphérie du volume irradié |
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Radio-immunothérapie ou radiothérapie interne vectorisée |
Vecteur d’un agent irradiant: anticorps monoclonal dirigé contre une structure spécifiquement portée par une cellule tumorale. Le but est d’irradier de façon sélective la cellule tumorale |
D) Effets secondaires de la radiothérapie
1) Effets stochastiques
Ils sont également appelés effets « probabilistes », leur probabilité de survenue augmente avec la dose.
| Type | Description |
|---|---|
| Carcinogènes |
Risque très faible de cancer secondaire, lié à l’étendue de l’irradiation et aux thérapeutiques associées (chimiothérapie) |
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Génétiques |
Très théoriques, car les doses reçues aux gonades sont en général faible voire très faible A considérer pour des irradiations aux gonades de 0,5 – 1 Gy (< à la dose entraînant une castration) |
2) Effets déterministes
Il s’agit des effets résultant des lésions tissulaires, qui ont en commun:
- d’apparaître à partir d’une dose seuil
- d’être d’autant plus sévères que la dose est élevée
On distingue les effets précoces (<6 mois, réversibles) et tardifs (>6 mois, et souvent définitifs)
| Organes | Réactions precoces |
Réactions tardives |
|---|---|---|
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Peau |
Épilation |
Atrophie cutanée |
| Poumon |
Œdème et surinfection (bactérienne, |
Fibrose interstitielle |
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Encéphale |
Œdème |
Encéphalopathie radique avec : |
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Moelle épinière |
Œdème |
Myélite radique |
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Nerfs |
Plexite radique avec signes sensitifs et/ou moteur |
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Œsophage |
Dysphagie |
Dysphagie |
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Cœur |
Péricardite aiguë |
Troubles du rythme et de la conduction |
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Pancréas |
Nausées, vomissements |
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Estomac |
Nausées, vomissements |
Hémorragie |
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Foie |
Hépatomégalie |
Maladie veino-occlusive |
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Intestin |
Diarrhées |
Ulcération |
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Rein |
Néphropathie radique (HTA, Insuffisance rénale, protéinurie) |
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Vessie |
Cystite |
Hématurie |
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Rectum |
Faux besoins |
Sténose |
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ORL |
Mucite |
« Larynx radique » (dysphonie, dyspnée) |
| Cristallin |
Cataracte |
3) Traitements médicaux des cancers1
A) Chimiothérapie
1) Généralités
Les médicaments de chimiothérapie anti-tumorale entraînent un arrêt du cycle cellulaire (effet cytostatique) et/ou une mort cellulaire (effet cytotoxique), principalement par apoptose
2) indications
| Indication | Cible |
|---|---|
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Neoadjuvante (=avant traitement chirurgical de la tumeur) |
Tumeur primitive en place et les micro-métastases éventuellement présentes |
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Adjuvante (=au décours de la chirurgie) |
Diminue (mais n’annule pas) le risque de rechute et augmente la survie |
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En phase métastatique |
Palliatif: qualité de vie et contrôle des symptômes, parfois curatif (cancer colorectal oligo-métastatique) |
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Concomitant ou de façon séquentielle avec radiothérapie |
Coopération temporelle et spatiale entre chimiothérapie et radiothérapie |
3) Mesures avant de débuter une chimiothérapie
Demande ALD30
VVC: chambre implantable le plus souvent ou PICC-line (cathéter central à abord périphérique) possible si traitement <3 mois
Bilan des grandes fonctions vitales
-Bilan nutritionnel
-Bilan cardiaque: ECG, ETT (anthracyclines ++)
-Ionogramme, créatinine, bilan hépatique
-EFR si bleomycine
-HCG chez femmes non ménopausées
Consultation infertilité/CECOS
4) Contre indications principales
PNN < 1G/L
PQ<100 G/L
Syndrome infectieux
PS >2
1er trimestre de grossesse/allaitement
5) Prévention des effets secondaires
Antiémétiques (selon potentiel émétisant de la chimipothérapie): anti NK1 (aprépitants), antidopaminergiques, antiHT3 (setrons), corticoïdes
Facteurs de croissances hématopoietique (G-CSF standard ou retard)
-en prévention primaire: protocole à fort risque de neutropénie fébrile
-en prévention secondaire si neutropénie fébrile lors du cycle précédent
Prévention et traitement de l’anémie: fer intra-veineux si carence martiale, EPO si hb<11 g/L et symptômes, transfusion si hb<8g/L
Hyperhydratation avec certains médicaments (cisplatine) et si fort risque de syndrome de lyse tumoral
6) Classification des chimiothérapies
| Classe | Principaux effets secondaires |
|---|---|
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Alkylants et sels de platine |
Cyclophosphamide: cystite hémorragique Ifosmamide: cystite hémorragique, encéphalopathie métabolique Mitomycine: SHU Cisplatine: rénal (NTA/NIA), neurologique (neuropathie périphérique) et otologique (surdité de perception) |
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Inhibiteurs des topoisomérases 1 et 2 et autres modificateurs de l’ADN |
T1: irinotecan, topotecan T2: anthracyclines (adriamycine, doxyrubicine): cardiomyopathie dilatée (cumulative, dose dépendante), épipodophyllotoxines (étoposide) Autre: bléomycine: pneumopathie interstitielle diffuse puis fibrose, choc anaphylactique |
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Anti-métabolites |
Inhibition de la synthèse d’acide nucléique – les anti-pyrimidiques (ex : 5-fluoro-uracile: angor par spasme coronarien), gemcitabine (SHU) – les antifoliques (ex : méthotrexate: pneumopathie aigüe d’hypersensibilté, IRA par NTA) – les antipuriques ou thiopurines (ex : mercaptopurine) – l’hydroxyurée |
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Poisons du fuseau |
Actifs sur les microtubules –dépolymérisants (inhibent la depolymerisation des microtubules)=vinca-alcaloïdes (vinorelbine) et eribuline –polymérisants= taxanes (paclitaxel: choc anaphylactique) |
7) Toxicité commune
– toxicité hématologique : leuco-neutropénie, anémie, thrombopénie ;
– nausées, vomissements
– alopécie
– asthénie
– mucite
– toxicité gonadique
8) Principaux mécanismes de résistance à une chimiothérapie
Diminution de l’influx (entrée dans la cellule) ou augmentation de l’efflux (expulsion de la cellule) de la molécule
(pompes d’efflux)
Augmentation du système de détoxification
Surexpression ou modification de la cible au niveau des cellules tumorales qui les rendent moins sensibles à
l’action du médicament
Sur- ou sous-efficacité des systèmes de réparation de l’ADN
9) Exemples de toxicités liées à des polymorphismes génétiques
Déficit en DHPD (dihydropyrimidine deshydrogénase): risque mortel en cas d’administration de 5FU et de déficit complet car le 5FU est réduit par la DHPD. En cas de déficit partiel, une administration est possible à faible dose.
Déficit en UGT1A (maladie de Gilbert): toxicité plus importante après utilisation d’irinotecan car l’UGT transforme le métabolite actif en métabolite inactif
B) Thérapie Ciblée
1) Généralités
Molécules intervenant dans la transduction des signaux de croissance cellulaire. Elles bloquent la croissance ou la propagation tumorale.
Ils peuvent agir sur
-des facteurs de croissance
-sur leurs récepteurs
-sur des éléments intracellulaire
2) Anticorps monoclonaux
Leur terminologie permet de comprendre leur structure :
– omab : AcMo murin (exemple : ibritumomab) ;
– ximab : AcMo chimérique (exemple : rituximab) ;
– zumab : AcMo humanisé (exemple : bévacizumab) ;
– mumab : AcMo humain (exemple : panitumumab).
Ces anticorps sont dirigés contre :
– la voie VEGF (ex : bévacizumab) ;
– la voie EGF (ex : cétuximab) ;
– la voie HER2 (ex : trastuzumab, pertuzumab)
3) Inhibiteurs pharmacologiques
Leur suffixe est -inib. Ils ‘agissent à l’intérieur de la cellule. Ils sont pour la plupart dirigés contre des récepteurs membranaires à activité thyrosine kinase, bloquant la fixation de l’ATP et donc des phosphoprylations à l’origine des cascades de signalisation aboutissant au signal au niveau du noyau cellulaire. Ils sont administrés par voie orale.
Ces médicaments sont dirigés contre :
– le récepteur de l’EGF (ex : erlotinib) ;
– l’angiogénèse (ex : sorafénib) ;
– la translocation de ALK (ex : crizotinib) ;
– la mutation BRAF V600 (ex : vémurafénib) ;
– la voie MEK (ex : tramétinib) ;
– la voie mTOR (ex : évérolimus, temsirolimus).
– la voie CDK4/6 (ex : palpociclib)
C) Hormonothérapie
1) Généralités
Il s’agit d’un traitement anti-hormonal, utilisé dans le cancer du sein ou de la prostate, dont le principe est d’empêcher une stimulation hormonale par deux grandes méthodes :
– Diminuer la production hormonale au niveau :
➢ central (ex : utilisation des agonistes de la LH-RH qui inhibent la sécrétion de LH hypophysaire) ;
➢ périphérique (ex : suppression – irréversible – de la production hormonale ovarienne ou testiculaire par
chirurgie ou radiothérapie ; suppression temporaire par les inhibiteurs de l’aromatase chez les femmes
ménopausées dans le cancer du sein).
– Bloquer le récepteur hormonal au niveau de la cellule tumorale par une « anti-hormone »
2) Cancer du sein
| Classe | Principaux effets secondaires |
|---|---|
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Anti-oestrogène |
SERM (« Selective estrogen receptor modulator ») (Tamoxifène): -se fixe de façon compétitive sur le récepteur aux oestrogènes. -Antagoniste fort sur le sein mais agonistes faibles sur d’autres tissus (endomètre, d’où risque de cancer, risque thromboembolique veineux) SERD (« Selective estrogen receptor downregulator ») (fluvestrant): anti-oestrogène pur sans effet agoniste faible |
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Anti-aromatase |
Inhibition de la conversion des androgènes surrénaliens en oestrogène (principale source d’oestrogène après la ménopause): exemestane, anastrazole, letrozole. -myalgies, arthralgies -ostéoporose |
3) Cancer de la prostate
| CLASSE | PRESENTATION |
|---|---|
| Actifs sur la LH-RH |
Agonistes: -stimulent dans un premier temps la production de FSH-LH puis provoquent l’internalisation dans la cellule des complexes ligand-récepteur ainsi que la diminution du nombre des récepteurs aboutissant à la suppression de la sécrétion de testostérone -risque d’effet « flare-up »(majoration des symptôme en début de traitement, surtout si obstructions voie urinaire et/ou métastases vertébrales) -Adjonction d’un antiandrogène en début de traitement (=blocage androgénique complet) Antagonistes: -blocage direct et immédiat de la LHRH donc suppréssion rapide de FSH et LH et donc de testostérone (pas d’effet « flare up ») |
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Anti-androgènes |
Inhibent la testostérone au niveau de ses récepteurs périphériques et donc prostatique. Pas de blocage LHRH-FSH/LH-sécrétion de testostérone. Non stéroïdien: bicalutamide, flutamide, nilutamide Progestatif anti-androgène: acétate de cyprotérone |
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Hormonothérapie de nouvelle génération |
Prescription associée au maintien d’une castration médicale par un analogue de la LH-RH si elle n’avait pas été chirurgicale. Un suivi de la testostéronémie devra être fait régulièrement. Enzatulamide: blocage du récepteur des androgène avec affinité plus forte que les antiandrogènes antérieurs. Acétate d’abiratérone: inhibiteur irréversible du cytochrome P450 CYP17 qui est impliqué dans la synthèse in situ des androgènes au niveau testiculaire, surrénalien et prostatique. Prescription de corticoïde associée et surveillance de la kaliémie. |
D) Immunothérapie
1) Généralités
Elle consiste à agir sur le système immunitaire du patient pour le rendre apte à attaquer les cellules cancéreuses.
2) Classes thérapeutiques
| Classe | Présentation |
|---|---|
| Inhibiteurs du « check point » |
Ils inhibent les freins au système immunitaire. Risque de maladies auto-immunes sur tous les organes Anti CTLA-4: ipilimumab Anti PD-1: nivolimumab, prembrolizumab Anti PDL1: atezolizumab, avelomab, duvarlumab |
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Les anticorps bispécifiques |
Ils se fixent sur les cellules tumorales et les cellules du système immunitaire, permettant leur rapprochement et donc l’élimination des cellules tumorales |
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Le transfert adoptif de cellules |
Les cellules immunitaires sont prélevées, modifiées et réinjectées pour mieux reconnaître les cellules tumorales |
4) Décision thérapeutique et mise en oeuvre1
A) Décision thérapeutique
La décision de recours à un traitement anti-tumoral (chirurgie, radiothérapie ou traitement médical) est le fruit
d’une décision collégiale, obligatoirement prise en réunion de concertation pluridisciplinaire (RCP).
Selon les critères de Haute Autorité de Santé de 2014, la RCP doit remplir les critères suivants :
– inscription au sein d’un réseau de cancérologie
– doit se tenir en présence d’au moins trois médecins de spécialités différentes permettant d’avoir un avis pertinent sur toutes les procédures envisagées
– chaque dossier doit être présenté que ce soit à la phase initiale du traitement, en cas de rechute ou de changement
de ligne thérapeutique
– en cas de situation clinique faisant l’objet d’une prise en charge standard de validité incontestable, celle-ci
peut être mise en route sans attendre une réunion de concertation, mais le dossier devra ultérieurement être
présenté en RCP
– la décision prise est tracée, elle sera ensuite soumise et expliquée au patient.
B) Dispositif d’annonce
– temps médical : remise d’un programme personnalisé de soins (PPS) à chaque patient. Il formalise la proposition de prise en charge thérapeutique décidée en RCP. Il comprend entre autres les coordonnées du médecin référent et de l’équipe soignante référente, les coordonnées de la personne de confiance ainsi qu’un calendrier prévisionnel de soins et de suivi ;
– temps d’accompagnement soignant : le patient et/ou ses proches peuvent rencontrer un soignant (le plus
souvent une infirmière d’annonce) après la consultation médicale d’annonce, informations sur le déroulement
des soins et mise en contact avec d’autres professionnels de santé si besoin (psychologue, assistant social) ;
– accès à une équipe de soins de support
– un temps d’articulation avec la médecine de ville : le médecin traitant est informé en temps réel et doit être
associé au parcours de soins.
Au terme du traitement, un programme personnalisé de l’après-cancer (PPAC) sera établi
5) Les essais cliniques spécifiques à la cancérologie1
A) Les essais « panier »
Ils testent un seul traitement dans un grand nombre de localisations tumorales présentant toutes une ou plusieurs altérations ciblées par ce traitement.
B) Les essais « parapluie »
Ils évaluent l’efficacité de plusieurs traitements visant des cibles différentes dans un seul type de cancer. Les patients inclus dans l’essai reçoivent un traitement en fonction des anomalies moléculaires de la tumeur.
6) Les ATU1
Les ATU sont une spécificité française et sont gérées par l’ANSM.
Elles permettent un accès précoce à certains traitements en l’absence d’AMM encore disponible.
Ce dispositif, exceptionnel, requiert plusieurs conditions :
– le traitement est destiné à des maladies graves ou rares
– il n’existe pas de traitement approprié
– le patient ne peut pas entrer dans un essai clinique
– l’efficacité et la sécurité du traitement sont fortement pressenties par les études
Il existe deux types d’ATU :
– l’ATU de cohorte : elle concerne un groupe ou un sous-groupe de patients
– l’ATU nominative : elle s’adresse à un patient nommément désigné par un médecin
